Oligonucleótidos específicos de alelo mejoran la función cognitiva en un modelo en ratón de la enfermedad de Huntington

Investigadores de la Universidad de Columbia Británica han conseguido mejorar la función cognitiva en ratones modelo para la enfermedad de Huntington mediante oligonucleótidos que bloquean la expresión de la proteína mutante responsable de la enfermedad.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa progresiva causada por la presencia de mutaciones en el gen HTT que dan lugar a proteína huntingtina toxica para las células nerviosas.  La estrategia de los investigadores para evitar la producción de proteína HTT mutante ha sido bloquear la molécula que transfiere las instrucciones del ADN, localizado en el núcleo, al citoplasma de la célula, donde se encuentra la maquinaria responsable de la síntesis proteica. El equipo diseñó oligonucleótidos antisentido dirigidos frente al ARN mensajero de las versiones mutantes de HTT y los inyectó  en el cerebro de ratones modelo para la enfermedad. Tanto si los ratones fueron recibieron un tratamiento de forma temprana como tardía, aquellos que recibieron ASO mostraron una mejora en los síntomas cognitivos de la enfermedad y mostraron menos ansiedad y comportamiento depresivo.

A menudo, los tratamientos en ratón no puede trasladarse a humanos, por lo que los investigadores decidieron evaluar si los ASO pueden ser efectivos en un modelo más cercano. El equipo utilizó la misma estrategia para suprimir la expresión de HTT en el cerebro de primates no humanos y observó que los oligonucleótidos dirigidos reducían la expresión de HTT en el córtex y en el sistema límbico, regiones cerebrales relacionadas con la cognición.

Los resultados del trabajo plantean que el tratamiento con oligonucleótidos antisentido podría reducir algunos de los síntomas de la enfermedad de Huntington, concretamente aquellos cognitivos, que no suelen recibir tanta atención como los síntomas motores.

“La mayor parte de los estudios sobre la enfermedad de Huntington están enfocados en el rendimiento motor, por lo que queríamos evaluar el humor, el aprendizaje y la memoria, que representan cargas significativas,” señala Michael Hayden, profesor en la Universidad de Columbia Británica en Canadá y uno de los directores del trabajo. “Este estudio refuerza el potencial de la reducción de huntingtina no solo en el trastorno de movimiento sino también en los rasgos psiquiátricos y cognitivos, asumiendo que se consigue una reducción de la huntingtina adecuada en las regiones adecuadas”.

Referencia: Southwell  AL, et al. Huntingtin suppression restores cognitive function in a mouse model of Huntington’s disease. Sci Transl Med. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aar3959

Fuente: Lowering levels of mutant protein that causes Huntington disease can restore cognitive function in mice. https://news.ubc.ca/2018/10/03/lowering-levels-of-mutant-protein-that-causes-huntington-disease-can-restore-cognitive-function-in-mice/