Científicos del MIT crearon un nuevo tratamiento para el síndrome de X frágil

MIT News, los científicos descubrieron recientemente que inhibir los niveles de la enzima alfa GSK3 podría reducir, o incluso revertir, los síntomas del síndrome X frágil. Su estudio, que utilizó modelos de ratón con síndrome de X frágil, obtuvo excelentes resultados. Pero la gran pregunta ahora es: ¿pueden estos resultados ser replicados para pacientes humanos?

Síndrome de X frágil

El síndrome de X frágil (FXS) es una discapacidad crónica, genética y del desarrollo que conduce a problemas con la cognición y el aprendizaje. Es causada por un gen FMR1 mutado. Los machos son más afectados que las hembras. Muchos pacientes no pueden vivir de forma independiente.

Los síntomas del síndrome de X frágil se pueden ver en la primera infancia, cuando los bebés comienzan a perder los hitos de desarrollo esperados. Estos síntomas incluyen:

    Tartamudez u otros problemas del habla
    Ansiedad y depresión
    Hiperactividad o trastorno por déficit de atención (ADD)
    Epilepsia
    Retrasos del desarrollo
    Dificultades de aprendizaje
    Aleteo de manos
    Hipersensibilidad a la luz y al ruido.
    Rasgos faciales únicos como una cara larga o orejas prominentes
    Pie plano

Reversión de síntomas
GSK3 alpha

La glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) es una enzima que regula el metabolismo del glucógeno en el hígado. Se cree que los niveles elevados de GSK3 causan ciertos tipos de cáncer, retrasos en el desarrollo o incluso enredos neurofibrilares en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, un artículo de Pharmacology & Therapeutics señala que GSK3 es un gran objetivo terapéutico para:

    cáncer, enfermedades cardiovasculares, diabetes, afecciones inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades psiquiátricas, así como otras afecciones menos prevalentes.

Investigación sobre el MIT y el síndrome de X frágil

Mark Bear, del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT, ha estado trabajando para comprender el síndrome de X frágil durante aproximadamente 20 años. Investigaciones anteriores mostraron que un receptor de neurotransmisores llamado receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) podría mejorar la síntesis de proteínas en las sinapsis neuronales. Normalmente, FMRP regula esta síntesis. Pero como las personas con síndrome de X frágil no tienen suficiente FMRP, mGluR5 causa una síntesis excesiva de proteínas. Finalmente, esto resulta en muchos síntomas frágiles relacionados con X.

Los estudios en animales mostraron que los inhibidores de mGluR5 no solo podían reducir los síntomas del síndrome de X frágil, sino también revertirlos. Pero ninguna de estas opciones terapéuticas funcionó bien en ensayos clínicos. Además, en modelos de ratón, la inhibición de mGluR5 a veces condujo a la resistencia al tratamiento.

Sin embargo, algunos estudios provocaron la discusión sobre el papel de GSK3 en pacientes con síndrome de X frágil, cambiando las posibles terapias en esa dirección. En modelos de ratones con X frágil, los investigadores encontraron GSK3 hiperactivo. Si bien esto podría regularse con litio, el litio no es una opción efectiva o segura para pacientes jóvenes.

Entonces, los investigadores comenzaron a buscar inhibidores de GSK3 que reprimían las formas alfa y beta de la enzima. Pero de nuevo, esto resultó no ser una opción efectiva. Cuando ambas formas son reprimidas, se acumula una proteína llamada beta-catenina. La beta-catenina desempeña un papel en el desarrollo celular, lo que significa que puede impulsar el rápido crecimiento de las células cancerosas. Sin embargo, si solo se inhibe una forma de GSK3, no hay acumulación de beta-catenina.

Entendiendo el estudio más nuevo

Los investigadores querían entender cómo inhibir una forma GSK3. Comenzaron examinando más de 400,000 compuestos de drogas diferentes. De estos, eligieron medicamentos que inhibían tanto el GSK3 alfa como el beta. Luego, cambiaron la estructura subyacente. Entonces, en lugar de inhibir alfa y beta, la versión más nueva fue diseñada para apuntar solo a una.

Luego, los investigadores utilizaron modelos de ratones con síndrome de X frágil. Básicamente, estos fueron ratones genéticamente modificados para no tener proteína FMRP. El inhibidor beta GSK3 fue algo infructuoso y no tuvo grandes resultados. Sin embargo, el inhibidor alfa GSK3 redujo, previno e invirtió varios signos y síntomas, que incluyen:

    Convulsiones causadas por ruidos fuertes,
    Problemas con el aprendizaje y la memoria,
    Sobreproducción de proteínas,
    Hiperexcitabilidad neuronal, y
    Problemas con la plasticidad sináptica.

Uno de los problemas con los inhibidores de mGluR5 fue la introducción de un nuevo síntoma: alucinaciones y paranoia. Esto se pudo ver mientras estudiaba modelos de ratones. Sin embargo, los inhibidores alfa GSK3 no causaron el mismo resultado.

Jessica Lynn

Fuente: https://patientworthy.com/2020/06/04/scientists-created-new-treatment-fragile-x-syndrome/